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２１世紀の創薬および機能性化合物デザイン技術、
　　「並列インシリコ (In Silico) 創薬・デザイン」の提案


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　「並列インシリコ (In Silico) 創薬」は薬理活性、ＡＤＭＥ、毒性、物性を総合的に、かつ同時に評価しつつ創薬を行う手法で、湯田が提案するアプローチの総称です。これは、「早期ＡＤＭＥ－Ｔ（あるいはＡＤＭＥ／Ｔｏｘ）」概念をさらに一歩推し進め、化合物の薬理活性やＡＤＭＥ、毒性、物性も含めた全ての特性を同時に評価しつつ創薬を行う、２１世紀の創薬および機能性化合物デザイン技術です。この「並列インシリコ (In Silico) 創薬」は、湯田が創薬分野において提唱してきた「インテグレーテッド概念」を、概念レベルでの討論から実際の創薬研究で適用可能な実用技術までに導いて完成したものです。
　現在の創薬は最初に薬理活性を決定し、その後にＡＤＭＥ、毒性、物性と順番に最適化する「逐次創薬」で行われております。このため、創薬過程での手戻りが何度も発生し、手間、時間とコストがかかります。この手法は、創薬が始まった当時から現在まで変わることのない、前世紀からの遺物です。
　「並列インシリコ (In Silico) 創薬」は、最新のインシリコ（コンピュータ）技術を適用することで簡単に実現されます。「早期ＡＤＭＥ－Ｔ」の重要性が認識されて以降、多くの製薬会社では、創薬、ＡＤＭＥ、安全性等の研究グループでチームを作り、連携プレーで創薬の効率向上を目指してきました。しかし、寄せ集めの混成チームでは研究者の研究文化、土壌、経験等が互いに全く異なり、共通言語も少なく、情報交換や討論等による意思疎通もままならない状態で、かえって研究開発効率を悪化させてきました。
　「並列インシリコ (In Silico)創薬」を行うためには薬理活性／ＡＤＭＥ／毒性／物性の総てを対象とした高速なインシリコスクリーニング技術が必須です。しかし、現在実施されているＱＳＡＲやドッキングを基本原理とした薬理活性スクリーニングでは、薬理活性以外のＡＤＭＥ／毒性／物性のスクリーニングを行うことは原理上実施不可能です。
　創薬に必要な全特性を一括して同時、かつ高速スクリーニングできる技術として化学多変量解析／パターン認識があります。コンピュータパワーの大幅な向上により、この技術の適用が現実のものとなってきました。
　「並列インシリコ (In Silico)創薬」は創薬の流れそのものを変えます。ＨＴＳ、コンビナトリアルケミストリー、インシリコ薬理活性スクリーニング等の最新の技術は、創薬における個々の業務内容を大きく改善しました。しかし、創薬の流れそのものを変えるインパクトはありません。創薬の流れそのものを変える２１世紀の創薬技術「並列インシリコ (In Silico) 創薬」で、他社との差別化、競争力の強化、開発費用・期間の最小化を実現出来ます。
　「並列インシリコ (In Silico)創薬」には光となる部分と影となる部分があります。この光と影をしっかりと見据えることが「並列インシリコ (In Silico)創薬」を実施する上で重要となります。光の部分は上記に記載された諸事項です。影の部分は主として適用間違いに由来することです。
　「並列インシリコ (In Silico) 創薬」の中心技術であるインシリコ予測に適用間違いが起こると「並列創薬」の効果が無くなり、むしろ結果に翻弄されることとなります。適用間違いは、予測の準備段階から起こり、予測の実施段階、そして予測後のデータ解読の段階といった総ての段階で起こります。単純な適用間違いの他にも、研究者の過度な期待感、不信感は「並列インシリコ (In Silico)創薬」の実施方向性や効率低下をもたらします。影の部分を取り除くか最小化し、光の部分の効果を最大限に引き出せるようにすることが重要です。
　「並列インシリコ (In Silico)創薬」の実施にはコンピュータ化学や化学多変量解析／パターン認識技術の基本の理解と適用技術のノウハウが必要であり、間違った適用をすれば大変なこととなります。これらの技術を基本として創薬関連の適用研究を行ってきた研究者は日本のみならず、世界的に見ても多くはおりません。
　「並列インシリコ (In Silico)創薬」適用の効果は大であることが理解できても、実施困難な最大の理由が、「並列創薬」実施する時に必要となる二大基本技術（コンピュータ化学および化学多変量解析／パターン認識）が、創薬研究者になじみが少なく理解しにくい分野であるという点です。さらに、実際の適用経験の積み重ねが必要で、時間やスタッフが足りないという問題です。

　 株式会社インシリコデータは、この「並列インシリコ (In Silico)創薬」に関する総合的な支援コンサルタントを行います。


　「並列インシリコ (In Silico) 創薬」および
「並列デザイン」について


　■　２０世紀の技術「逐次創薬」から、２１世紀の創薬
「並列インシリコ (In Silico) 創薬」へ
　■　「並列インシリコ (In Silico)創薬」実施概念
　■　「並列インシリコ (In Silico)創薬」実施例（ADMEWORKS利用）
　■　副作用発現化合物群の「並列インシリコ (In Silico)創薬」に
基づく解析事例（ADMEWORKS利用）
　■　「インテグレーテッド概念」とは



　■　２０世紀の技術「逐次創薬」から、２１世紀の創薬「並列インシリコ (In Silico) 創薬」への薦め
★化合物の（一元多項）特性と創薬手法の矛盾
　化合物の構造が決まれば、全ての特性が決まる
　化合物の特性である薬理活性／ＡＤＭＥ／毒性／物性は化合物の構造式が決まればその瞬間に全ての特性が決まります。この時、薬理活性／ＡＤＭＥ／毒性／物性間で何の相関もありません。このため、薬理活性が出たとしても、その化合物がＡＤＭＥや毒性、物性の観点で好ましい特性を持つ保証は全くありません。
　この事実は、現在のように薬理活性を決めてから、その他の特性を決める「逐次創薬」を行うと、一旦決まった薬理活性以外のADME、毒性、あるいは物性の改善目的で構造式を変えた瞬間、最初に決定された薬理活性が変化することを意味します。このために、「逐次創薬」では手戻りが何度も発生し、これが創薬効率を極端に押し下げる大きな要因となっていました。

★「並列インシリコ (In Silico) 創薬」の提案
　インシリコによる薬理活性、ＡＤＭＥ、毒性、物性の同時評価
　化合物の構造式と特性との関係（一元多項性）を考えた時、創薬ではこれら全ての特性を化合物構造式単位で同時に評価することが理想です。にもかかわらず、現在の創薬が「逐次創薬」の形式を取るのは、従来の技術では全ての特性の同時評価を行うことが出来なかったためです。このため、最初に薬理活性を決め（活性がなければ単なる試薬）、その後にその他の特性を最適化する手順が取られてきました。
　この「逐次創薬」はメガファーマから中小の創薬メーカまで全世界の創薬会社が実施しており、この同じ土俵上で創薬開発競争が行われています。世界のメガファーマとは異なる土俵に移り、新たな戦略を取ることは企業競争に勝つ極めて有効な戦略となります。従来の「逐次創薬」から「並列インシリコ (In Silico) 創薬」へと一日でも早く土俵を変えることで世界の創薬メーカと戦いましょう。他社の後追い研究は楽ですが、企業活動や研究開発の最先端を行くためには価値がありません。
　インシリコ（コンピュータ）での化学多変量解析／パターン認識の技術適用により、創薬に関する全ての特性の同時評価が可能となります。これを「並列インシリコ (In Silico)創薬」と名前を付け、２１世紀の創薬スタイルとして提案します。この「並列インシリコ (In Silico)創薬」により、創薬効率が、開発期間、費用、ヒット率ともに大幅な向上が期待されます。インシリコ（コンピュータ）の技術が飛躍的に進歩した現在、前世期から変わらない創薬スタイルそのものを変えた新たな創薬戦略を実施する時期が近づいています。


★「並列インシリコ (In Silico)創薬」と
「逐次創薬」の比較シミュレーション
　「並列インシリコ (In Silico) 創薬」と従来からの「逐次創薬」による開発効率の比較をシミュレーション計算した結果が右図に示されています。
　本シミュレーションに影響する主たる因子として、予測精度、予測項目数、再調整（開発フィードバック）頻度があります。予測精度として、７０％、８０％、９０％、および１００％の場合を考えます。また、予測項目はＡＤＭEが５項目、毒性が３項目でトータル８項目、また「逐次創薬」のフィードバックが３回起こったと仮定します。これらの条件下で創薬開発の成功確率を、「並列インシリコ (In Silico) 創薬」／「逐次創薬」の比で表すと（従って、値が大きくなるほど「並列インシリコ (In Silico)創薬」の効率が高い）以下のようになりました。
予測率７０％の時：３２２１倍、同８０％の時：７９６４９倍、同９０％の時：１３４７８２４倍、同１００％の時：１６８５８００５倍でした。
　これは確率だけのシミュレーションですが、８項目のＡＤＭＥ－Ｔ試験項目と「逐次創薬」での３回の開発フィードバックを仮定しただけで、創薬の成功確率にこんなに大きな差が出ます。
　以上より、予測率が７０％という低い値であっても「並列創薬」で実施すれば従来の「逐次創薬」と比較して約３千倍も高い成功確率を達成できることがわかります。このシミュレーションの精度に若干の問題があったとしても、これだけの差が出るならば「並列インシリコ (In Silico)創薬」の「逐次創薬」に対する優位性は揺るがないでしょう。
　２１世紀の創薬技術である「並列インシリコ (In Silico) 創薬」は既に実施可能です。一日も早く実施して、創薬開発の効率向上と、短期間での開発、他社との差別化を実現致しましょう。
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■　「並列インシリコ (In Silico) 創薬」実施概念

★以下構築中です
　「並列インシリコ (In Silico)創薬」は湯田が過去に提唱した「インテグレーテッド概念（＊１）」を、概念レベルのものから、創薬という現場で実際に適用可能な技術レベルへと展開したものです。この「並列インシリコ (In Silico)創薬」により、創薬（化合物のデザインや探索）時に、化合物の全特性を同時に評価することが実際に可能となりました。







＊１：化合物のデザイン時は、化合物の全特性を同時に評価しつつ行なうことが必要であるという概念

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■　「並列インシリコデータ(In Silico)創薬」実施例（ADMEWORKS利用）
★以下構築中です










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■　副作用発現化合物群の「並列インシリコデータ(In Silico) 創薬」に基づく解析事例（ADMEWORKS利用）
★以下構築中です










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■　「インテグレーテッド概念」とは
★以下構築中です










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＊　現在構築中です。
関連資料１ インシリコによる「並列インシリコ (In Silico) 創薬」の適用により、世界のメガファーマに対抗する力を持つ
関連資料２ 創薬戦術中心から創薬戦略中心への変換の奨め

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